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Etude FabRamSpec

Les techniques biophotoniques : outils d’avenir pour le dépistage de la maladie de Fabry ?

Dr Roselyne GARNOTEL, Biochimiste, REIMS

Fabry screening by Raman Spectroscopy : FabRamSpec
Etude par spectroscopie Raman des lipides de la peau chez les patients atteints de maladie de Fabry. Nous vous avons présenté l’étude initiée en juin 2015. Les premiers résultats présentés par le Dr Christophe Eklouh-Mouliner sont très positifs.
Etude FabRamSpec : nombre de volontaires exploitables

Le nombre de personnes inclues (patients et témoins) dans l’étude permet de donner des indications sur la performance de l’étude.

Les premiers résultats montrent une bonne identification des patients atteints de maladie de Fabry indiquée par une séparation des volontaires sains (G1) et atteints de la maladie de Fabry (G2).

L’étude est poursuivie sur les ongles pour permettre de faire le dépistage sur un prélèvement non invasif et non pigmenté pouvant être envoyé par la poste.

Bibliographie :
Eklouh-Molinier C, Untereiner V, Froigneux E, Barlier P, Couturaud V, Manfait M, Garnotel R, Piot O. Evaluation in vivo de la physiopathologie cutanée au moyen d’une micro-sonde confocale. Journée des Jeunes Chercheurs de la SFR CAP-Santé, Amiens, mars 2016.
Eklouh-Molinier C, Untereiner V, Froigneux E, Barlier P, Couturaud V, Manfait M, Garnotel R, Piot O. In vivo assessment of the cutaneous physiopathology by the means of a remote confocal Raman microprobe. XXV International Conference on Raman Spectroscopy (ICORS 2016), Fortaleza, août 2016.
Garnotel R, Eklouh-Molinier C, Untereiner V, Manfait M, Piot O. In vivo Raman micro-spectroscopy : a new way to screen Fabry disease. WORLD Symposium, San Diego, février 2017

3 points de l’actualité scientifique

Nous avons choisi de présenter trois points :
Les recommandations européennes concernant la mise sous traitement ainsi que l’arrêt thérapeutique,
L’efficacité à long terme de l’enzymothérapie substitutive,
La qualité de vie chez les patients atteints de la maladie de Fabry.

Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease : the European Fabry Working Group consensus document. Biegstraaten M. et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2015 ;10:36.

Chez les hommes atteints de la forme classique de la maladie de Fabry, l’initiation du traitement par enzymothérapie substitutive (enzyme replacement therapy : ERT) est recommandée dès les premiers signes cliniques d’atteintes rénale, cardiaque ou du cerveau et peut être mis en place dès 16 ans même en l’absence de signes cliniques. Chez les femmes atteintes de la forme classique ainsi que chez les hommes ayant une forme non classique, le traitement peut être initié dès que les signes cliniques de la maladie sont mis en évidence. L’arrêt de l’ERT peut être envisagé devant la constatation de l’inefficacité du traitement après 1 an de traitement ou lorsque l’état clinique du patient se détériore et que l’ERT n’est plus la priorité. L’ERT doit être associée aux autres traitements permettant la protection des organes cibles. La mise sous traitement ou de son arrêt est une décision individuelle qui doit être prise en accord entre le patient et son médecin pour optimiser la prise en charge de la maladie.

Long term treatment with enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease. Oder D. et Al. Nephron 2016 ;134:30-6.

L’ERT, initiée depuis 15 ans, a montré son efficacité dans le traitement de la maladie de Fabry, en retardant la progression de la maladie avec un effet protecteur sur le rein et le cœur. La réponse à l’ERT est très variable et dépend du sexe, du génotype (classique ou non-classique), du stade de la maladie ainsi que de l’âge au moment du diagnostic, ainsi que de l’inhibition du traitement par les anticorps anti-agalsidase. Le traitement précoce par l’ERT ainsi que les médicaments adjuvants spécifiques de chaque atteinte d’organe ont un fort impact sur le pronostic de la maladie.

Quality of life in patients with Fabry disease : a systematic review of the literature. Arends M. Orphanet Journal of Rare Diseases 2015 ;10:77.

Le gène de la maladie de Fabry étant localisé sur le chromosome X, les manifestations cliniques sont généralement plus sévères chez l’homme, mais peuvent impacter la qualité de vie des patients des deux sexes. Cette étude a comparé, à l’aide d’un questionnaire spécifique, la qualité de vie des patients atteints de la maladie de Fabry avec la population générale, ainsi que l’impact de l’ERT. Une revue de la littérature a permis d’ajouter les résultats de 54 articles pour compléter l’étude. L’interprétation des questionnaires montre que les patients atteints de la maladie de Fabry ont une moins bonne qualité de vie que la population générale. Aucune conclusion n’a pu être donnée concernant l’impact de l’ERT sur la qualité de vie. L’histoire naturelle et l’évolution de la maladie étant très variables d’un patient à un autre (parfois dans une même famille), ainsi que le faible nombre de patients inclus dans chaque étude, n’ont pas permis de faire ressortir des pistes d’amélioration.

Dr Roselyne GARNOTEL
Biochimiste
CHU Maison Blanche
REIMS

ETUDE DE LA FONCTION DE REPRODUCTION DANS LA MALADIE DE FABRY

La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale de transmission génétique liée au chromosome X, due à un déficit en alpha-galactosidase A.

La majorité des hommes hémizygotes développent une maladie multi systémique sévère dominée par l’insuffisance rénale, l’atteinte neurologique et cardiaque. L’infertilité dans la maladie de Fabry n’est que peu documentée. Seuls quelques cas ont été rapportés, de l’altération du spermogramme à l’azoospermie. Une hypofertilité a été rapportée chez deux frères par Torok et col. (1) en 1980 sous forme d’une asthénotératozoospermie. Nistal et col. (2) et Elleder et col. (3) ont réalisé respectivement une autopsie chez un homme de 32 ans et de 47 ans, atteint par la maladie de Fabry, mettant en évidence des dépôts de Gb3 dans les cellules de Leydig et les cellules épithéliales des canaux efférents de l’épididyme. L’étude de Faggiano et col. (4) a rapporté des anomalies plus mineures de type d’asthénozoospermie et d’oligozoospermie chez cinq de leurs patients. Deux cas d’azoospermie chez des patients présentant la maladie de Fabry ont été rapportés par Papaxanthos-Roche et col. (5).

Afin de mieux évaluer l’atteinte de la fonction de reproduction chez des patients atteints de maladie de Fabry, une étude d’observation, transversale, prospective, multicentrique nationale et exhaustive pour tous les patients éligibles consécutifs durant la période d’inclusion de l’étude, à savoir de février 2009 à octobre 2013, a été menée sur les trois centres spécialisés dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Fabry, à savoir : Bordeaux, Garches et la Croix Saint Simon, dans le cadre d’un projet hospitalier de recherche clinique (PHRC) national.
Les caractéristiques spermatiques ont été évaluées par un spermogramme-spermocytogramme selon les recommandations de l’OMS. Les facteurs pouvant les influencer tels que l’âge, la sévérité de la maladie et le traitement par enzymothérapie substitutive, ont été relevés. Leur fertilité a été évaluée lors d’une consultation en médecine de la reproduction. Les facteurs associés d’infertilité ont été étudiés tels que la recherche d’une anomalie échographique de l’appareil génital et d’une anomalie hormonale.

Dix-sept patients atteints de maladie de Fabry attestée par une activité α-galactosidase A effondrée, sont inclus après avoir donné leur consentement. Ils ont entre 33 et 48 ans (médiane de 46 ans). Le diagnostic de maladie de Fabry est connu depuis 24,8 ±11,6 années. Ils sont tous sous traitement substitutif depuis 52,4 ± 54,6 mois. 57,1% d’entre eux sont dialysés ou ont bénéficié d’une greffe rénale. Les premiers résultats montrent que 58,8% des patients présentent une diminution du nombre de spermatozoïdes (moins de 15 millions de spermatozoïdes par mL et moins de 39 millions de spermatozoïdes dans l’éjaculat). La mobilité progressive est normale (≥ 32%) dans 75% des cas. Le pourcentage de formes typiques selon la classification de David modifiée est anormale (<15%) dans 53,3% des cas.
Au total, 82,4 % [56,6 ; 96,2] des patients présentent au moins une anomalie spermatique.

Ces premiers résultats montrent l’atteinte potentielle de la fonction de reproduction dans la maladie de Fabry et soulèvent l’intérêt de l’étude des caractéristiques spermatiques dans le bilan du retentissement de cette affection.

Blibliographie :
1 Torok L, Szekeres L, Reszler M. Angiokeratoma corporis diffusum in 2 brothers. Hautarzt 1980 ;31:376–80.
2 Nistal M, Paniaga R, Picazo ML. Testicular and epididymal involvement in Fabry’s disease. J Pathol 1983 ;141:113–24.
3 Elleder M. Sequelae of storage in Fabry disease – pathology and comparison with other lysosomal storage diseases. Acta Paediatr Suppl 203 ;443:46–53.
4 Faggiano A, Pisani A, Pivonello R, Filippella M, Gaccione M, Tortora F et al. Multiple endocrine system involvement in patients with Fabry disease. 5th international symposium on lysosomal storage diseases. Valencia, april 2005.
5 Papaxanthos-Roche A, Deminiere C, Bauduer F, Hocke C, Mayer G, Lacombe D. Azoospermia as a new feature of Fabry disease, Fertil Steril 2007 ;88:212.e15-8.

Dr Aline PAPAXANTHOS-ROCHE
Service de biologie de la reproduction - CECOS CHU Maternité Pellegrin
BORDEAUX

Pr Didier LACOMBE
Service de génétique médicale
CHU Pellegrin - INSERM U1211
Université de Bordeaux
BORDEAUX

Le Petit Journal de Fabry - EDITION N°12

Bonne lecture !

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Chaperon pharmacologique et maladie de Fabry

Plus de 30 ans ont séparé la découverte du déficit enzymatique caractérisant la maladie de Fabry en 1967 et l’avènement de l’enzymothérapie spécifique à partir de 2001 qui consiste à remplacer l’enzyme déficitaire par une enzyme de substitution (Lidove et al. 2016). D’autres approches reposant sur la réduction de substrat ont été proposées pour le traitement de la maladie de Fabry (Lidove et al. 2016).

L’émergence de la médecine de précision ouvre de nouvelles perspectives. En effet, cette stratégie repose sur les caractéristiques cliniques et les données biologiques propres du patient pour concevoir un traitement adapté et personnalisé. Dans ce cadre, la caractérisation des variations génétiques délétères permet d’adapter les stratégies thérapeutiques pour corriger la variation sur la séquence nucléotidique (gène/ADN) ou corriger les conséquences de cette variation sur la protéine correspondante.

Dans le cadre de cette stratégie, une nouvelle classe de molécules, les chaperons pharmacologiques, a vu le jour. Ces molécules permettent de corriger les défauts de repliement de la protéine induits par certaines variations génétiques. Le migalastat, une molécule chaperon pharmacologique, a été développée pour le traitement de la maladie de Fabry.... Retour ligne automatique
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