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Chaperon pharmacologique et maladie de Fabry

Plus de 30 ans ont séparé la découverte du déficit enzymatique caractérisant la maladie de Fabry en 1967 et l’avènement de l’enzymothérapie spécifique à partir de 2001 qui consiste à remplacer l’enzyme déficitaire par une enzyme de substitution (Lidove et al. 2016). D’autres approches reposant sur la réduction de substrat ont été proposées pour le traitement de la maladie de Fabry (Lidove et al. 2016).

L’émergence de la médecine de précision ouvre de nouvelles perspectives. En effet, cette stratégie repose sur les caractéristiques cliniques et les données biologiques propres du patient pour concevoir un traitement adapté et personnalisé. Dans ce cadre, la caractérisation des variations génétiques délétères permet d’adapter les stratégies thérapeutiques pour corriger la variation sur la séquence nucléotidique (gène/ADN) ou corriger les conséquences de cette variation sur la protéine correspondante.

Dans le cadre de cette stratégie, une nouvelle classe de molécules, les chaperons pharmacologiques, a vu le jour. Ces molécules permettent de corriger les défauts de repliement de la protéine induits par certaines variations génétiques. Le migalastat, une molécule chaperon pharmacologique, a été développée pour le traitement de la maladie de Fabry....
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Du nouveau dans les traitements de la maladie de FABRY : Premier médicament par voie Orale

Suite à la commission de transparence du 6 novembre 2016,la Haute Autorité de Santé (HAS) a annoncé que les patients atteints de la maladie de Fabry et porteurs d’une mutation sensible pourront bénéficier en alternative au traitement enzymatique de substitution un médicament par voie orale le migalastat (nom commercial GALAFOLD).

Le migalstat est indiqué dans le traitement à long terme des adultes et des adolescents âgés de 16 ans et plus qui présentent un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A) et qui sont porteurs d’une mutation sensible.
Les patients de sexe féminin ont deux gènes GLA sur deux chromosomes différents. La patiente est considérée comme sensible si les mutations GLA sur l’un ou l’autre des chromosomes sont sensibles.

Le migalastat est une molécule chaperon qui se lie de façon sélective et réversible sur le site de certaines mutations sensibles (conformationnelles) de l’α-galactosidase A. Ce faisant, le migalastat est susceptible de restaurer, au moins partiellement, l’activité enzymatique de l’ α-galactosidase A.

En France, la population totale des patients diagnostiqués est estimée à 500 patients. Environ 90% de ces patients sont traités ou relèvent d’un traitement selon les recommandations actuelles de la HAS soit 450 patients. Les patients porteurs d’une mutation sensible représentent 30 à 50% des patients ayant une maladie de Fabry soient 135 à 225 patients.

Pour en savoir plus :
Le rapport de la HAS sur lien suivant :
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-15262_GALAFOLD_PIC_INS_Avis3_CT15262.pdf
Le résumé EPAR à l’intention du public sur le lien suivant :
http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/004059/WC500208437.pdf

* La Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé est une instance scientifique composée de médecins, pharmaciens, spécialistes en méthodologie et épidémiologie. Elle évalue les médicaments ayant obtenu leur autorisation de mise sur le marché (AMM), lorsque le laboratoire qui les commercialise souhaite obtenir leur inscription sur la liste des médicaments remboursables (articles L.162-17 du code de la sécurité sociale et L.5123-2 du code de la santé publique).

Un nouveau marqueur de suivi de la Maladie de Fabry ?

Deux études récentes évaluent un nouveau marqueur biologique dans la Maladie de Fabry : le globotriaosylsphingosine ou lyso-Gb3.
La première étude sur l’animal de Togawa T et al., montre que le Gb3 s’accumule dans de nombreux tissus de la souris déficiente en
alpha-galactosidase A. Après injection d’enzyme recombinante, la concentration en lyso-Gb3 tissulaire diminue, plus particulièrement au niveau des reins. L’étude d’Auvray-Blais C et al. effectuée chez les patients atteints de la Maladie de Fabry décrit la technique quantitative de dosage du lyso-Gb3 et montre une concentration de lyso-Gb3 corrélée avec la concentration en Gb3, le type de mutation, le sexe
et le traitement. Ce nouveau biomarqueur semble être un indicateur de la sévérité de la maladie et important pour le suivi à long terme.

Togowa T, et al. Tissue and plasma globotriaosylsphingosine could be a biomarker for assessing enzyme replacement therapy for Fabry disease. Biochem Biophys Res Commun, 2010 ;339:716-20.
Auray-Blais, al. How well does urinary lyso-Gb3 function as biomarker in Fabry disease ? Clin Chim Acta, 2010 ;411:1906-14.

Le dépistage néonatal des maladies lysosomales

Le dépistage néonatal existe en France depuis plus de 40 ans. Actuellement cinq maladies sont dépistées systématiquement au troisième jour de vie alors que le nouveau-né ne présente aucun signe clinique. Des avancées technologiques telles que la spectromètrie de masse en tandem permettent sur une même tache de sang de dépister plus de 30 maladies héréditaires du métabolisme et en particulier les maladies lysosomales. Les maladies lysosomales dépistées sont la maladie de Gaucher, la maladie de Pompe, la maladie de Niemann-Pick, la maladie de Krabbe, la mucoploysaccharidose de type I et la maladie de Fabry.

Le dépistage néonatal permet de déterminer le nombre de patients ayant un déficit enzymatique pour la pathologie. Au Japon, l’incidence de la maladie de Fabry, déterminée par le dépistage néonatal, est de 1/6000 garçons. Le dépistage évite l’errance diagnostique, permet la prise en charge précoce de la maladie, mais se pose également le problème éthique lié à ce dépistage. A suivre …

Marsden D, Levy H. Newborn screening of lysosomal disorders. Clin Chem, 2010 ;7:1071-9.
La Marca G, et al. Rapid and effective approch for lysosomal storage disorders newborn screening. Annual Symposium of SSIEM, Istanboul, septembre 2010. Lehotay DC, and al. Lysosomal storage diseases in northern Saskatchewan : a genetic and mass spectrometric analysis. Annual Symposium of SSIEM, Istanboul, septembre 2010. Nakamura K, and al. Screening for Fabry disease in Japan. Annual Symposium of SSIEM, Istanboul, septembre 2010.

Dr R.Garnotel

Nouvelles approches thérapeutiques des maladies génétiques et importance du génotypage

Dans le domaine des maladies héréditaires, et depuis quelques années, de nouvelles approches thérapeutiques basées sur la nature de la mutation du gène sont à l’étude. Un gène est un segment d’ADN qui est transcrit en ARN messager. Cet ARN messager est composé de codons ; chaque codon correspond à un acide aminé.Un lecture des codons permet la traduction de l’ARN messager en une protéine fonctionnelle correspondante ; cette lecture s’arrête au niveau d’un codon dit stop.

Les mutations sont des variations de la séquence de l’ADN qui vont avoir des conséquences spécifiques sur la séquence de l’ARN messager et puis sur la protéine produite. Ainsi, les mutations vont entraîner l’absence de production de la protéine ou la production d’une protéine non fonctionnelle.

Nous allons distinguer deux types mutations pour lesquelles des thérapeutiques spécifiques sont en cours d’évaluation.

Mutation classe 1 : mutations non sens. Ces mutations entraînent le remplacement d’un codon spécifique d’un acide aminé par un codon stop. Ceci a pour conséquence l’arrêt prématuré de la lecture de l’ARN messager. La protéine tronquée ainsi produite est non fonctionnelle. Les mutations stop représentent le tiers des mutations retrouvées dans les maladies génétiques. Certaines molécules interférent avec l’efficacité de reconnaissance du codon de terminaison prématuré, et permettent ainsi, une translecture de ce codon stop. La lecture de l’ARN messager continue donc jusqu’au codon stop naturel. Une protéine de taille normale est alors produite.
Parmi ces molécules, les antibiotiques de la famille des aminoglycosides (gentamicine, amikacine) ont été étudiés dans un premier temps. Des effets secondaires ont été identifiés. Une autre molécule PTC124 ou Ataluren est en cours d’évalutaion dans trois maladies génétiques la mucoviscidose, l’hémophilie et l’acidurie méthylmalonique.

Mutation classe 2 : mutations entraînant un défaut de repliement de la protéine de l’appareil de Golgi La protéine mutée est retenue dans le réticulum endoplasmique et ne peut pas être adressée à son compartiment cellulaire. Le traitement par des molécules chaperons permettrait de corriger le repliement de la protéine est d’assurer un adressage approprié. Plusieurs molécules sont en cours d’étude dans différentes pathologies génétiques (Amigal dans la maladie de Fabry).
Ces éléments soulignent l’intérêt d’identifier, dans toute maladie génétique, la mutation causative. En effet, à l’avenir, les approches thérapeutiques seront très probablement spécifiques de la pathologie concernée et de la mutation constituant les bases moléculaires.

Rédigé par le Pr S. Bekri 15/04/11