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Traitement spécifique de la maladie de Fabry : Galafold®

Que faut-il savoir sur Galafold® ?

Il s’agit d’un traitement par voie orale sous forme de gélule, dont le principe actif est le migalastat.Retour ligne automatique
Le nombre de patients atteints de la maladie de Fabry étant peu élevé, la maladie est considérée « rare », et Galafold® a reçu la désignation de « médicament orphelin » (médicament utilisé pour des maladies rares) le 22 mai 2006.Retour ligne automatique
Dans quel cas Galafold® est-il utilisé ?Retour ligne automatique
Galafold® est utilisé pour le traitement à long terme de la maladie de Fabry chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus et porteurs de certaines mutations génétiques. Seuls les patients porteurs d’une mutation sensible selon le test de sensibilité au Migalastat sont susceptibles d’être traités par ce médicament ; pour savoir si vous êtes porteur d’une mutation sensible au Galafold®, adressez-vous à votre médecin.

Comment Galafold® agit-il ?

La maladie de Fabry est due à un déficit ou une défaillance d’une enzyme appelée alpha-galactosidase A (α–Gal A). En fonction du type de mutation du gène qui produit l’α–Gal A, l’enzyme peut ne pas fonctionner correctement ou être totalement absente. Cette anomalie enzymatique entraîne une accumulation anormale d’une substance lipidique appelée globotriaosylcéramide (GL-3) dans les reins, le coeur et d’autres organes, ce qui cause les symptômes de la maladie de Fabry.Retour ligne automatique
Certaines mutations du gène GLA peuvent conduire à la production de formes mutantes instables et anormalement repliées de l’α-Gal A. Galafold® est un chaperon pharmacologique conçu pour se fixer de manière sélective et réversible avec une forte affinité sur les sites actifs de certaines formes mutantes de l’a-Gal A. Galafold® agit donc en stabilisant l’enzyme que votre corps produit naturellement pour lui permettre de fonctionner correctement et ainsi de réduire la quantité de GL-3 accumulée dans vos cellules et vos tissus.

Comment Galafold® est-il utilisé ?

Le traitement par Galafold® doit être mis en place et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la maladie de Fabry. Galafold® n’est pas destiné à être utilisé en association avec un traitement enzymatique substitutif. Retour ligne automatique
La posologie recommandée chez l’adulte et l’adolescent âgé de 16 ans et plus est d’une gélule un jour sur deux à heure fixe. Il ne faut pas prendre Galafold® deux jours de suite. La gélule de Galafold® doit être avalée en entier ; il ne faut pas la couper, ni l’écraser ou la mâcher.Retour ligne automatique
Il ne faut consommer aucun aliment pendant au moins 2 heures avant et 2 heures après avoir pris votre médicament. Cette période de jeûne de 4 heures au minimum, réparties avant et après la prise de votre médicament, est indispensable pour permettre une absorption complète du médicament. Des liquides clairs, y compris des boissons gazeuses, peuvent être consommés durant cette période.

Quelles études ont été menées avec Galafold® ?

L’efficacité et la tolérance de Galafold® ont été étudiées dans un large programme de développement clinique incluant deux études principales menées chez des patients Fabry porteurs de mutations sensibles : l’une (FACETS) comparant Galafold® au placebo réalisée chez 67 patients non traités et l’autre (ATTRACT) comparant Galafold® à l’enzymothérapie réalisée chez 60 patients tous préalablement traités par enzymothérapie depuis au moins 12 mois. Les deux études ont été suivies d’une phase d’extension afin d’obtenir des données sur l’efficacité et la tolérance de Galafold® à plus long terme.

Quel est le bénéfice démontré par Galafold® dans le cadre de ces deux études ?

Dans l’étude FACETS et sa phase d’extension évaluant le bénéfice du traitement sur une période de 48 mois , Galafold® a permis de réduire le substrat (GL-3) au niveau des petits vaisseaux du rein chez les patients porteurs de mutations sensibles, de maintenir la fonction rénale stable et de réduire la masse cardiaque.Retour ligne automatique
Dans l’étude ATTRACT évaluant le bénéfice du traitement sur une période de 30 mois, Galafold® a permis de stabiliser la fonction rénale et de diminuer la masse cardiaque, avec un effet plus marqué chez les patients qui avaient au départ une masse cardiaque élevée.Retour ligne automatique
Par ailleurs dans cette étude, 44% des patients traités par enzymothérapie ont présenté un événement clinique rénal, cardiaque ou cérébrovasculaire au cours des 18 premiers mois contre 29% des patients traités par Galafold®.

Quel est le risque associé à l’utilisation de Galafold® ?

L’effet indésirable le plus fréquent était les céphalées, déclarées chez environ 10% des patients ayant reçu Galafold®. Les autres effets indésirables sont décrits dans l’information produit de Galafold®. Retour ligne automatique
Galafold® ne doit pas être utilisé chez les patients susceptibles de présenter une hypersensibilité (allergie) à la substance active ou à l’un de ses composants.Retour ligne automatique
Il existe des données limitées sur l’utilisation de Galafold® chez la femme enceinte. Galafold® n’est donc pas recommandé pendant la grossesse. En cas d’allaitement, votre médecin décidera soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement.

Comment respecter l’observance du traitement par Galafold® ?

Références :Retour ligne automatique
Informations produit (Annexes de l’AMM) Galafold® en vigueur disponible sur le site de l’Agence européenne des médicaments (EMA)Retour ligne automatique
European Public Assessment Report Galafold® CHMP - 1st April 2016 - EMA/272226/2016 disponible sur le site de l’Agence européenne des médicaments (EMA)

Chaperon pharmacologique et maladie de Fabry

Plus de 30 ans ont séparé la découverte du déficit enzymatique caractérisant la maladie de Fabry en 1967 et l’avènement de l’enzymothérapie spécifique à partir de 2001 qui consiste à remplacer l’enzyme déficitaire par une enzyme de substitution (Lidove et al. 2016). D’autres approches reposant sur la réduction de substrat ont été proposées pour le traitement de la maladie de Fabry (Lidove et al. 2016).

L’émergence de la médecine de précision ouvre de nouvelles perspectives. En effet, cette stratégie repose sur les caractéristiques cliniques et les données biologiques propres du patient pour concevoir un traitement adapté et personnalisé. Dans ce cadre, la caractérisation des variations génétiques délétères permet d’adapter les stratégies thérapeutiques pour corriger la variation sur la séquence nucléotidique (gène/ADN) ou corriger les conséquences de cette variation sur la protéine correspondante.

Dans le cadre de cette stratégie, une nouvelle classe de molécules, les chaperons pharmacologiques, a vu le jour. Ces molécules permettent de corriger les défauts de repliement de la protéine induits par certaines variations génétiques. Le migalastat, une molécule chaperon pharmacologique, a été développée pour le traitement de la maladie de Fabry....
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Du nouveau dans les traitements de la maladie de FABRY : Premier médicament par voie Orale

Suite à la commission de transparence du 6 novembre 2016,la Haute Autorité de Santé (HAS) a annoncé que les patients atteints de la maladie de Fabry et porteurs d’une mutation sensible pourront bénéficier en alternative au traitement enzymatique de substitution un médicament par voie orale le migalastat (nom commercial GALAFOLD).

Le migalstat est indiqué dans le traitement à long terme des adultes et des adolescents âgés de 16 ans et plus qui présentent un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A) et qui sont porteurs d’une mutation sensible.
Les patients de sexe féminin ont deux gènes GLA sur deux chromosomes différents. La patiente est considérée comme sensible si les mutations GLA sur l’un ou l’autre des chromosomes sont sensibles.

Le migalastat est une molécule chaperon qui se lie de façon sélective et réversible sur le site de certaines mutations sensibles (conformationnelles) de l’α-galactosidase A. Ce faisant, le migalastat est susceptible de restaurer, au moins partiellement, l’activité enzymatique de l’ α-galactosidase A.

En France, la population totale des patients diagnostiqués est estimée à 500 patients. Environ 90% de ces patients sont traités ou relèvent d’un traitement selon les recommandations actuelles de la HAS soit 450 patients. Les patients porteurs d’une mutation sensible représentent 30 à 50% des patients ayant une maladie de Fabry soient 135 à 225 patients.

Pour en savoir plus :
Le rapport de la HAS sur lien suivant :
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-15262_GALAFOLD_PIC_INS_Avis3_CT15262.pdf
Le résumé EPAR à l’intention du public sur le lien suivant :
http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/004059/WC500208437.pdf

* La Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé est une instance scientifique composée de médecins, pharmaciens, spécialistes en méthodologie et épidémiologie. Elle évalue les médicaments ayant obtenu leur autorisation de mise sur le marché (AMM), lorsque le laboratoire qui les commercialise souhaite obtenir leur inscription sur la liste des médicaments remboursables (articles L.162-17 du code de la sécurité sociale et L.5123-2 du code de la santé publique).

Un nouveau marqueur de suivi de la Maladie de Fabry ?

Deux études récentes évaluent un nouveau marqueur biologique dans la Maladie de Fabry : le globotriaosylsphingosine ou lyso-Gb3.
La première étude sur l’animal de Togawa T et al., montre que le Gb3 s’accumule dans de nombreux tissus de la souris déficiente en
alpha-galactosidase A. Après injection d’enzyme recombinante, la concentration en lyso-Gb3 tissulaire diminue, plus particulièrement au niveau des reins. L’étude d’Auvray-Blais C et al. effectuée chez les patients atteints de la Maladie de Fabry décrit la technique quantitative de dosage du lyso-Gb3 et montre une concentration de lyso-Gb3 corrélée avec la concentration en Gb3, le type de mutation, le sexe
et le traitement. Ce nouveau biomarqueur semble être un indicateur de la sévérité de la maladie et important pour le suivi à long terme.

Togowa T, et al. Tissue and plasma globotriaosylsphingosine could be a biomarker for assessing enzyme replacement therapy for Fabry disease. Biochem Biophys Res Commun, 2010 ;339:716-20.
Auray-Blais, al. How well does urinary lyso-Gb3 function as biomarker in Fabry disease ? Clin Chim Acta, 2010 ;411:1906-14.

Le dépistage néonatal des maladies lysosomales

Le dépistage néonatal existe en France depuis plus de 40 ans. Actuellement cinq maladies sont dépistées systématiquement au troisième jour de vie alors que le nouveau-né ne présente aucun signe clinique. Des avancées technologiques telles que la spectromètrie de masse en tandem permettent sur une même tache de sang de dépister plus de 30 maladies héréditaires du métabolisme et en particulier les maladies lysosomales. Les maladies lysosomales dépistées sont la maladie de Gaucher, la maladie de Pompe, la maladie de Niemann-Pick, la maladie de Krabbe, la mucoploysaccharidose de type I et la maladie de Fabry.

Le dépistage néonatal permet de déterminer le nombre de patients ayant un déficit enzymatique pour la pathologie. Au Japon, l’incidence de la maladie de Fabry, déterminée par le dépistage néonatal, est de 1/6000 garçons. Le dépistage évite l’errance diagnostique, permet la prise en charge précoce de la maladie, mais se pose également le problème éthique lié à ce dépistage. A suivre …

Marsden D, Levy H. Newborn screening of lysosomal disorders. Clin Chem, 2010 ;7:1071-9.
La Marca G, et al. Rapid and effective approch for lysosomal storage disorders newborn screening. Annual Symposium of SSIEM, Istanboul, septembre 2010. Lehotay DC, and al. Lysosomal storage diseases in northern Saskatchewan : a genetic and mass spectrometric analysis. Annual Symposium of SSIEM, Istanboul, septembre 2010. Nakamura K, and al. Screening for Fabry disease in Japan. Annual Symposium of SSIEM, Istanboul, septembre 2010.

Dr R.Garnotel