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Nouvelles approches thérapeutiques des maladies génétiques et importance du génotypage

Dans le domaine des maladies héréditaires, et depuis quelques années, de nouvelles approches thérapeutiques basées sur la nature de la mutation du gène sont à l’étude. Un gène est un segment d’ADN qui est transcrit en ARN messager. Cet ARN messager est composé de codons ; chaque codon correspond à un acide aminé.Un lecture des codons permet la traduction de l’ARN messager en une protéine fonctionnelle correspondante ; cette lecture s’arrête au niveau d’un codon dit stop.

Les mutations sont des variations de la séquence de l’ADN qui vont avoir des conséquences spécifiques sur la séquence de l’ARN messager et puis sur la protéine produite. Ainsi, les mutations vont entraîner l’absence de production de la protéine ou la production d’une protéine non fonctionnelle.

Nous allons distinguer deux types mutations pour lesquelles des thérapeutiques spécifiques sont en cours d’évaluation.

Mutation classe 1 : mutations non sens. Ces mutations entraînent le remplacement d’un codon spécifique d’un acide aminé par un codon stop. Ceci a pour conséquence l’arrêt prématuré de la lecture de l’ARN messager. La protéine tronquée ainsi produite est non fonctionnelle. Les mutations stop représentent le tiers des mutations retrouvées dans les maladies génétiques. Certaines molécules interférent avec l’efficacité de reconnaissance du codon de terminaison prématuré, et permettent ainsi, une translecture de ce codon stop. La lecture de l’ARN messager continue donc jusqu’au codon stop naturel. Une protéine de taille normale est alors produite.
Parmi ces molécules, les antibiotiques de la famille des aminoglycosides (gentamicine, amikacine) ont été étudiés dans un premier temps. Des effets secondaires ont été identifiés. Une autre molécule PTC124 ou Ataluren est en cours d’évalutaion dans trois maladies génétiques la mucoviscidose, l’hémophilie et l’acidurie méthylmalonique.

Mutation classe 2 : mutations entraînant un défaut de repliement de la protéine de l’appareil de Golgi La protéine mutée est retenue dans le réticulum endoplasmique et ne peut pas être adressée à son compartiment cellulaire. Le traitement par des molécules chaperons permettrait de corriger le repliement de la protéine est d’assurer un adressage approprié. Plusieurs molécules sont en cours d’étude dans différentes pathologies génétiques (Amigal dans la maladie de Fabry).
Ces éléments soulignent l’intérêt d’identifier, dans toute maladie génétique, la mutation causative. En effet, à l’avenir, les approches thérapeutiques seront très probablement spécifiques de la pathologie concernée et de la mutation constituant les bases moléculaires.

Rédigé par le Pr S. Bekri 15/04/11

Prise en charge précoce de l’AVC

Les 3 complications principales de la maladie de Fabry sont les accidents vasculaires cérébraux qu’ils soient transitoires (AIT = accident ischémique transitoire, avec régression spontanée) ou constitués (AVC = accident vasculaire cérébral, avec risques de séquelles visuelles ou à type de gêne à la mobilité de certaines parties du corps), les atteintes cardiaques, et les atteintes rénales.

Concernant l’atteinte cérébrale, les hommes et les femmes atteints de maladie de Fabry développent parfois des complications cérébrales.
Il est de plus en plus admis que le traitement de ces atteintes cérébrales doit être essentiellement préventif. Dans ce sens une étude menée à l’hôpital Bichat et ayant inclus plus de 1000 patients, entre 2003 et 2005, ayant eu une suspicion d’accident ischémique transitoire a donné les résultats suivants :
-  la définition de l’AIT était un déficit partiel et totalement régressif qu’il soit visuel ou du mouvement d’une partie du corps (moteur)
-  un standard téléphonique fonctionnant 24 heures sur 24 a été élaboré
-  plus de la moitié ont été vus dans les 24 premières heures, après l’apparition de leurs symptômes, qu’ils soient visuels ou moteurs
-  tous les patients ont eu un examen neurologique, un doppler artériel, une imagerie cardiaque dans les 4 heures suivant leur admission
-  la durée des symptômes allait de 5 minutes à 1 heure ¼ avec une moyenne à 15 minutes.

Le traitement préventif de l’accident vasculaire cérébral constitué (AVC) a permis que la fréquence des AVC à 3 mois ne soit que de 1,2 % alors que le score attendu sans cette intervention précoce dans la prise en charge était à près de 6 %.

Cette étude montre l’importance d’un recours précoce au médecin et en particulier au neurologue en cas de symptômes neurologiques transitoires. Cette étude va dans le sens d’une prise en charge préventive des accidents vasculaires cérébraux, devant impliquer en particulier chez les patients atteints de maladie de Fabry l’arrêt indispensable du tabac, le contrôle des autres facteurs de risques que sont l’hypertension artérielle, le diabète, l’hypercholestérolémie, le surpoids, la lutte contre la sédentarité.
Référence bibliographique : Lavallee PC et al. Lancet Neurol 2007 ;6:953-60.*

Messages clés : il est très important d’appeler son docteur généraliste ou prenant en charge la maladie de Fabry en cas de baisse de la vue, même transitoire, de troubles de la parole même transitoire, ou de troubles de la mobilité d’un membre ou de la moitié du corps même transitoire. Le travail précédent montre qu’il est possible de faire des choses avant qu’un déficit constitué, c’est à dire non régressif, ne s’installe.

*Limitation de cette étude : il n’est pas certain que les résultats exposés ci-dessus, et constatés chez des patients non atteints de maladie de Fabry soient complètement extrapolables à une population atteinte de maladie de Fabry, indépendamment de tout traitement enzymatique.

Dr O.Lidove

Molécules Chaperons Pharmacologiques et Maladie de Fabry

L’alpha galactosidase A est synthétisée dans le réticulum endoplasmique (compartiment cellulaire près du noyau). Le peptide ainsi produit va subir des modifications et la molécule va se replier pour adopter sa forme tridimensionnelle finale. C’est sous cette forme stable que l’alpha galactosidase A va pouvoir quitter le réticulum endoplasmique et se diriger vers le lysosome.

Certaines mutations du gène GLA, codant pour cette protéine, conduisent un défaut de repliement de l’alpha galactosidase A. Une nouvelle approche thérapeutique, développée par Amicus Therapeutics, consiste en l’administration par voie orale de molécules dites "chaperon". Ces composants pourraient se lier à l’alpha galactosidase A dans le réticulum endoplasmique et en stabiliser la conformation tridimensionnelle. Ceci aurait pour effet de permettre l’adressage de l’enzyme corrigée vers le lysosome.

Les premiers essais avec une molécule chaperon nommée migalastat hydrochloride ou "deoxygalactonojirimycin" ou Amigal, ont permis de montrer que les taux d’alpha galactosidase A augmentent dans les lysosomes après administration de cette molécule et ce dans des modèles cellulaires et animaux. En effet, les essais in vitro sur des cellules en culture de patients atteints de maladie de Fabry montrent une augmentation significative de l’activité de l’alpha galactosidase A lorsque la mutation impliquée altère le repliement. Le traitement par Amigal d’une souris transgénique porteuse d’une mutation altérant le repliement, induit une réduction importante des taux tissulaires et circulant de globotriaosylcéramide ou Gb3, principal substrat non dégradé et accumulé dans les cellules déficitaires en alpha galactosidase A. Une augmentation significative de l’activité de l’alpha galactosidase a été constatée. Alors que la demi-vie d’Amigal est de 2 à 3 heures, l’augmentation de l’activité enzymatique persiste 48 à 60 heures après l’arrêt du traitement.
Un essai clinique phase 2 multinational a été réalisé en 2007 pour évaluer les doses, la tolérance, l’effet sur l’activité de l’alpha galactosidase, l’effet sur la concentration de Gb3 tissulaire et dans les fluides physiologiques et l’effet sur les fonctions rénale et cardiaque. Vingt sept patients de 17 à 65 ans ont été inclus (18 hommes et 9 femmes). Les patients ont été traités 12 ou 24 semaines puis une phase d’extension a été proposée. Plusieurs doses et fréquences d’administration par voie orale ont été appliquées aux deux groupes. Les principaux résultats reportés sont :

-  Amigal a été bien toléré et aucun effet indésirable sérieux n’a été noté.

-  Une augmentation de l’activité l’alpha galactosidase A a été observée chez 24 patients. Il est à noter que certains de ces patients avaient une activité résiduelle inférieure à 3%.

-  La baisse de la concentration de Gb3 mesurée sur les biopsies rénales et les urines est plus importante chez les patients présentant une augmentation significative de l’alpha galactosidase A. Les résultats sont superposables à ceux observés in vitro sur les cellules de patient. Ceci permet de conclure qu’un test in vitro pourrait être proposé avant la mise sous traitement.

-  les résultats préliminaires sur les effets sur les fonctions rénale et cardiaque sont encourageants.
Un essai clinique de phase 3 sur un plus grand nombre de patients est en cours de mise en place.

En conclusion, cette nouvelle approche thérapeutique présente plusieurs avantages (prise orale, correction de l’enzyme endogène, bonne tolérance…) et les premiers essais cliniques sont très encourageants. La possibilité de tester l’efficacité potentielle de ce traitement in vitro sur les cellules du patient avant de débuter le traitement apporte une grande souplesse pour poser les indications de traitement.
Ce traitement pourrait être utilisé en complément de l’enzymothérapie substitutive. Un premier essai a montré que le taux d’enzyme de substitution qui atteint le lysosome est plus important en présence d’Amigal.

Pr S.Bekri