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Molécules Chaperons Pharmacologiques et Maladie de Fabry

L’alpha galactosidase A est synthétisée dans le réticulum endoplasmique (compartiment cellulaire près du noyau). Le peptide ainsi produit va subir des modifications et la molécule va se replier pour adopter sa forme tridimensionnelle finale. C’est sous cette forme stable que l’alpha galactosidase A va pouvoir quitter le réticulum endoplasmique et se diriger vers le lysosome.

Certaines mutations du gène GLA, codant pour cette protéine, conduisent un défaut de repliement de l’alpha galactosidase A. Une nouvelle approche thérapeutique, développée par Amicus Therapeutics, consiste en l’administration par voie orale de molécules dites "chaperon". Ces composants pourraient se lier à l’alpha galactosidase A dans le réticulum endoplasmique et en stabiliser la conformation tridimensionnelle. Ceci aurait pour effet de permettre l’adressage de l’enzyme corrigée vers le lysosome.

Les premiers essais avec une molécule chaperon nommée migalastat hydrochloride ou "deoxygalactonojirimycin" ou Amigal, ont permis de montrer que les taux d’alpha galactosidase A augmentent dans les lysosomes après administration de cette molécule et ce dans des modèles cellulaires et animaux. En effet, les essais in vitro sur des cellules en culture de patients atteints de maladie de Fabry montrent une augmentation significative de l’activité de l’alpha galactosidase A lorsque la mutation impliquée altère le repliement. Le traitement par Amigal d’une souris transgénique porteuse d’une mutation altérant le repliement, induit une réduction importante des taux tissulaires et circulant de globotriaosylcéramide ou Gb3, principal substrat non dégradé et accumulé dans les cellules déficitaires en alpha galactosidase A. Une augmentation significative de l’activité de l’alpha galactosidase a été constatée. Alors que la demi-vie d’Amigal est de 2 à 3 heures, l’augmentation de l’activité enzymatique persiste 48 à 60 heures après l’arrêt du traitement.
Un essai clinique phase 2 multinational a été réalisé en 2007 pour évaluer les doses, la tolérance, l’effet sur l’activité de l’alpha galactosidase, l’effet sur la concentration de Gb3 tissulaire et dans les fluides physiologiques et l’effet sur les fonctions rénale et cardiaque. Vingt sept patients de 17 à 65 ans ont été inclus (18 hommes et 9 femmes). Les patients ont été traités 12 ou 24 semaines puis une phase d’extension a été proposée. Plusieurs doses et fréquences d’administration par voie orale ont été appliquées aux deux groupes. Les principaux résultats reportés sont :

-  Amigal a été bien toléré et aucun effet indésirable sérieux n’a été noté.

-  Une augmentation de l’activité l’alpha galactosidase A a été observée chez 24 patients. Il est à noter que certains de ces patients avaient une activité résiduelle inférieure à 3%.

-  La baisse de la concentration de Gb3 mesurée sur les biopsies rénales et les urines est plus importante chez les patients présentant une augmentation significative de l’alpha galactosidase A. Les résultats sont superposables à ceux observés in vitro sur les cellules de patient. Ceci permet de conclure qu’un test in vitro pourrait être proposé avant la mise sous traitement.

-  les résultats préliminaires sur les effets sur les fonctions rénale et cardiaque sont encourageants.
Un essai clinique de phase 3 sur un plus grand nombre de patients est en cours de mise en place.

En conclusion, cette nouvelle approche thérapeutique présente plusieurs avantages (prise orale, correction de l’enzyme endogène, bonne tolérance…) et les premiers essais cliniques sont très encourageants. La possibilité de tester l’efficacité potentielle de ce traitement in vitro sur les cellules du patient avant de débuter le traitement apporte une grande souplesse pour poser les indications de traitement.
Ce traitement pourrait être utilisé en complément de l’enzymothérapie substitutive. Un premier essai a montré que le taux d’enzyme de substitution qui atteint le lysosome est plus important en présence d’Amigal.

Pr S.Bekri