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Nouvelles approches thérapeutiques des maladies génétiques et importance du génotypage

Dans le domaine des maladies héréditaires, et depuis quelques années, de nouvelles approches thérapeutiques basées sur la nature de la mutation du gène sont à l’étude. Un gène est un segment d’ADN qui est transcrit en ARN messager. Cet ARN messager est composé de codons ; chaque codon correspond à un acide aminé.Un lecture des codons permet la traduction de l’ARN messager en une protéine fonctionnelle correspondante ; cette lecture s’arrête au niveau d’un codon dit stop.

Les mutations sont des variations de la séquence de l’ADN qui vont avoir des conséquences spécifiques sur la séquence de l’ARN messager et puis sur la protéine produite. Ainsi, les mutations vont entraîner l’absence de production de la protéine ou la production d’une protéine non fonctionnelle.

Nous allons distinguer deux types mutations pour lesquelles des thérapeutiques spécifiques sont en cours d’évaluation.

Mutation classe 1 : mutations non sens. Ces mutations entraînent le remplacement d’un codon spécifique d’un acide aminé par un codon stop. Ceci a pour conséquence l’arrêt prématuré de la lecture de l’ARN messager. La protéine tronquée ainsi produite est non fonctionnelle. Les mutations stop représentent le tiers des mutations retrouvées dans les maladies génétiques. Certaines molécules interférent avec l’efficacité de reconnaissance du codon de terminaison prématuré, et permettent ainsi, une translecture de ce codon stop. La lecture de l’ARN messager continue donc jusqu’au codon stop naturel. Une protéine de taille normale est alors produite.
Parmi ces molécules, les antibiotiques de la famille des aminoglycosides (gentamicine, amikacine) ont été étudiés dans un premier temps. Des effets secondaires ont été identifiés. Une autre molécule PTC124 ou Ataluren est en cours d’évalutaion dans trois maladies génétiques la mucoviscidose, l’hémophilie et l’acidurie méthylmalonique.

Mutation classe 2 : mutations entraînant un défaut de repliement de la protéine de l’appareil de Golgi La protéine mutée est retenue dans le réticulum endoplasmique et ne peut pas être adressée à son compartiment cellulaire. Le traitement par des molécules chaperons permettrait de corriger le repliement de la protéine est d’assurer un adressage approprié. Plusieurs molécules sont en cours d’étude dans différentes pathologies génétiques (Amigal dans la maladie de Fabry).
Ces éléments soulignent l’intérêt d’identifier, dans toute maladie génétique, la mutation causative. En effet, à l’avenir, les approches thérapeutiques seront très probablement spécifiques de la pathologie concernée et de la mutation constituant les bases moléculaires.

Rédigé par le Pr S. Bekri 15/04/11