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Les symptômes

Existe-t-il des formes « typiques » de la maladie ou chaque histoire est-elle différente ?

• Non, il n’existe pas de formes « typiques » de la maladie de Fabry.

• L’étude d’une vaste population de patients (base de données FOS*) montre que certains symptômes surviennent plutôt à certains moments de la vie qu’à d’autres, comme les douleurs des extrémités au moment de l’enfance, ce qui permet de décrire une forme “générale” de la maladie.

• Cependant l’étude de chaque patient pris individuellement montre une grande variabilité entre les personnes atteintes de la maladie de Fabry, aussi bien pour les symptômes (l’apparition de symptômes n’est pas obligatoire) que pour leur date d’apparition (la période d’apparition des symptômes n’est pas prévisible dans le temps). Chaque patient développe ainsi sa propre forme de maladie de Fabry, sa propre “histoire”.

Les hommes et les femmes présentent-ils les mêmes symptômes ?

• Toutes les personnes, hommes ou femmes, atteintes de la maladie de Fabry peuvent présenter chacun des différents symptômes. Aucun des organes qui peuvent être atteints, n’est “protégé” si on est une femme ou un homme.

• Concernant les quelques différences entre hommes et femmes, il est communément acquis à l’heure actuelle que les femmes sont aussi atteintes que les hommes, mais leurs symptômes apparaîssent en moyenne avec un décalage de 10 à 15 ans plus tard par rapport aux hommes. Ainsi, l’étude d’une vaste population de patients (base de données FOS de plus de 700 patients : voir question I.8) montre qu’en moyenne, les 1ers symptômes apparaîssaient vers l’âge de 11 ans chez les garçons et de 22 ans chez les filles. De même, le diagnostic de la maladie de Fabry est posé en moyenne à l’âge de 25 ans chez les hommes et de 39 ans chez les femmes.

• Deux autres différences semblent se dessiner entre les hommes et les femmes :
l’atteinte rénale des femmes serait moins grave et aurait moins tendance à évoluer vers une insuffisance rénale* terminale et l’atteinte cardiaque des femmes serait en revanche plus précoce et plus grave.

Quelles sont les douleurs ou les attaques douloureuses qui peuvent être liées à la maladie de Fabry ?

• Certaines douleurs caractéristiques se rencontrent fréquemment dans la maladie de Fabry : il s’agit des acroparesthésies* et des crises douloureuses intenses.
Nous y reviendrons. Cependant d’autres douleurs, moins spécifiques et plus difficiles à classer, peuvent survenir. Face à une douleur, n’hésitez pas à en parler à votre médecin pour savoir si celle-ci a un rapport avec votre maladie.

• Les acroparesthésies sont des douleurs au niveau des mains et des pieds, qui irradient dans les avant-bras, les bras et dans les jambes. Elles prennent la forme de brûlures, de picotements et d’inconfort permanent qui évoluent en quelques minutes ou sur plusieurs jours. Ces douleurs sont souvent initialement discontinues puis ont tendance à devenir plus fréquentes et à entretenir un fond douloureux quotidien. Certains patients les décrivent comme “très intenses”. Elles peuvent être déclenchées par la chaleur ou par le froid, l’effort, le stress ou encore la fièvre, notamment lors des maladies infantiles. Aux acroparesthésies, peuvent s’associer de la fièvre (39-40° C), des douleurs musculaires, articulaires, abdominales et des douleurs lombaires ressemblant à celles qui sont générées par une appendicite ou une colique intense.

• Les crises douloureuses sont des épisodes aigus de douleurs brûlantes et intenses. Elles débutent au niveau des mains et des pieds et irradient dans les autres parties du corps.
Ces crises peuvent être invalidantes et durer de quelques minutes à plusieurs jours.

• L’étude d’une vaste population de patients atteints de la maladie de Fabry (base de données FOS de plus de 700 patients : voir question I.8) montre que les douleurs surviennent dès l’enfance, entre 3 et 10 ans. Elles sont présentes chez 8 patients sur 10. De 2 à 3 crises par an au cours de la petite enfance, elles évoluent vers une augmentation du nombre de crises, à laquelle s’ajoute un fond douloureux permanent (forme quotidienne atténuée des mêmes douleurs). À la fin de l’adolescence, les crises ont tendance à diminuer en intensité et en fréquence, puis entre 20 et 40 ans à finalement disparaître chez la majorité des patients.

Quelles sont les atteintes possibles de la peau ?

• Les principales atteintes de la peau sont de petites lésions rouge foncé. Ce sont soit des angiokératomes* soit des télangiectasies*.

• Parmi les autres atteintes de la peau qui peuvent apparaître, mais de façon moins fréquente, on peut citer l’oedème (lymphoedème* des membres inférieurs et supérieurs).
Face à une lésion cutanée ou à un bouton, n’hésitez pas à en parler à votre médecin pour savoir si cette lésion a un rapport avec votre maladie.

• Les angiokératomes sont de petites lésions rondes de 1 à 4 mm de diamètre, rouge foncé. Ils correspondent à une dilatation des vaisseaux capillaires sanguins présents sous la peau. Attention, il ne faut pas confondre les angiokératomes spécifiques de la maladie de Fabry avec des tâches rubis très fréquentes dans la population générale : les angiokératomes ont un aspect un peu granuleux tandis que les tâches rubis sont lisses. Les angiokératomes ne sont pas douloureux. Ils ont seulement un impact sur un plan esthétique.

• L’étude d’une vaste population de patients atteints de la maladie de Fabry (base de données FOS de plus de 700 patients : voir question I.8) montre que ces angiokératomes commencent à apparaître habituellement entre 6 et 18 ans. Ils sont présents chez 8 hommes sur 10 et chez plus de 3 femmes sur 10. Ils sont en nombre variable mais ont toutefois tendance à s’étendre avec le temps. Historiquement, les médecins attribuaient aux angiokératomes de la maladie de Fabry, une localisation “en caleçon”, c’est-à-dire sur les fesses, les hanches, les cuisses et les parties génitales.
Toutefois, l’analyse de la base FOS a permis de mettre en évidence de nombreuses localisations à distance du “caleçon” : sur les lèvres, l’extrémité des doigts, la paume des mains ou encore autour du nombril.

• Les télangiectasies* sont de toutes petites lésions de la peau, rouge foncé, également dues à une dilatation des vaisseaux capillaires sanguins, mais situées loin du coeur, généralement sur les extrémités (les pieds et les mains). Chez les hommes atteints de la maladie de Fabry, ces lésions apparaîssent chez 2 patients sur 10 vers l’âge de 22 ans. Chez les femmes, les télangiectasies apparaîssent vers 43 ans et sont présentes chez 2 patientes sur 10.

• L’oedème des membres (lymphoedème* des membres inférieurs et supérieurs) est un gonflement, dû à une mauvaise circulation de la lymphe*. Chez les hommes, il apparaît vers 39 ans et atteint plus de 2 patients sur 10. Chez les femmes, il apparaît vers 49 ans et atteint 1 patiente sur 10.

• Il peut être amélioré avec le port de bas de contention.

Quelles sont les anomalies de la transpiration et les anomalies de réaction au chaud et/ou au froid et/ou à l’effort et/ou au stress qui peuvent être liées à la maladie de Fabry ?

• On peut rencontrer tous les troubles possibles de la transpiration chez les patients atteints de la maladie de Fabry : une diminution de la transpiration (hypohidrose*)
(le trouble le plus fréquent), une augmentation de la transpiration (hyperhidrose*) ou une absence de transpiration (anhidrose*). Face à un problème de transpiration, n’hésitez pas à en parler à votre médecin pour savoir s’il a un rapport avec votre maladie.

• L’étude d’un grand nombre de patients atteints de la maladie de Fabry (base de données FOS de plus de 700 patients : voir question I.8) a établi que 6 hommes sur 10 et 4 femmes sur 10 étaient atteints d’hypohidrose, tandis que 1 homme sur 10 et 2 femmes sur 10 d’hyperhidrose.

• Ces troubles de la transpiration peuvent être associés à une intolérance à la chaleur et/ou au froid et/ou à l’effort physique et/ou au stress. Ces intolérances se manifestent par une gêne respiratoire, des nausées, des vomissements et de la fièvre.
Elles apparaîssent vers 12 ans chez les garçons et vers 18 ans chez les filles.
Elles sont présentes chez 4 à 5 patients sur 10 quel que soit le sexe.

• N.B : Il a été également rapporté dans la maladie de Fabry des cas de syndrome sec qui se caractérisent par des sécrétions diminuées de salive et/ou de larmes.

Quelles sont les atteintes rénales possibles ?

• Les principales atteintes rénales survenant dans la maladie de Fabry sont : l’insuffisance rénale* à ses différents stades et l’hypertension artérielle. Face à des troubles rénaux ou urinaires, n’hésitez pas à en parler à votre médecin pour savoir si ceux-ci ont un rapport avec votre maladie.

• L’insuffisance rénale est une dégradation progressive des tissus rénaux qui s’accompagne
en parallèle d’une diminution définitive des fonctions rénales (excrétion des déchets du corps, régulation de la tension artérielle…). L’insuffisance rénale* peut induire une production d’urine normale du point de vue de la quantité mais anormale au niveau de son contenu. L’insuffisance rénale évolue vers le stade d’insuffisance rénale terminale nécessitant un traitement par dialyse* (filtration) des déchets du sang puis, éventuellement, une transplantation rénale.

• En règle générale, l’insuffisance rénale évolue suivant 5 stades :

  • Stade 1 : il n’y a pas d’atteinte visible ; le rein fonctionne à plus de 90% de ses capacités normales.
  • Stade 2 : il n’y a pas d’atteinte visible ; le rein fonctionne entre 60 et 90% de ses capacités normales.
  • Stade 3 : une microalbuminurie (présence de protéines* en petite quantité mais anormale dans les urines) commence à apparaître et peut être dépistée avec une bandelette urinaire plongée dans les urines ; le rein ne fonctionne plus qu’entre 30 et 60 % de ses capacités normales.
  • Stade 4 : une protéinurie (présence de protéines en quantité anormalement élevée dans les urines) se développe et peut être dépistée avec la même bandelette urinaire ; le rein fonctionne entre 15 et 30 % de ses capacités normales.
  • Stade 5 : stade de l’insuffisance rénale terminale : le rein ne fonctionne qu’à moins de 15 % de ses capacités ; il est nécessaire d’instaurer un traitement par dialyse et/ou d’envisager une transplantation rénale.

• L’étude d’une vaste population de patients atteints de la maladie de Fabry (base de données FOS de plus de 700 patients : voir question I.8) montre que l’insuffisance rénale est l’une des atteintes les plus fréquentes chez les patients atteints de la maladie de Fabry et apparaît généralement vers l’âge de 30 ans chez les hommes.
Elle débute assez tôt et évolue, en particulier chez l’homme, rapidement vers l’insuffisance rénale terminale. Son évolution peut varier fortement entre les patients.
En l’absence de traitement, les patients atteignent le stade d’insuffisance rénale terminale dans un délai allant de quelques années à plus de 10 ans.

• L’hypertension artérielle est une élévation anormale et permanente de la tension exercée par la circulation du sang sur les parois artérielles (une tension normale chez une personne de moins de 60 ans est inférieure à 140/90 mm et chez une personne de plus de 60 ans de 160/90 mm). À court terme, elle n’entraîne aucun symptôme, mais à plus long terme est responsable de complications cardio-vasculaires sévères et constitue un facteur de progression de l’insuffisance rénale.

• Dans la maladie de Fabry, l’hypertension artérielle atteint 1 patient sur 2.

Quelles sont les atteintes cardiaques possibles ?

• Les atteintes cardiaques sont fréquentes dans la maladie de Fabry. Il existe 2 formes principales : un “gros coeur” aussi appelé Hypertrophie du Ventricule Gauche* (HVG) et une angine de poitrine* qui peut évoluer vers un infarctus.

• L’HVG consiste en une augmentation anormale de la taille du ventricule gauche du coeur, en relation avec l’accumulation des dépôts de Gb3 dans les lysosomes des cellules musculaires cardiaques. Chez certains patients, le coeur peut doubler de volume par rapport à sa taille normale. Cette atteinte s’exprime habituellement par un essoufflement à l’effort et plus rarement par une douleur compressive en étau au milieu de la poitrine. Au fur et à mesure de l’augmentation de la taille du coeur, l’HVG se complique d’une insuffisance cardiaque (essoufflement pour des efforts de moins en moins prononcés puis essoufflement permanent et apparition d’oedèmes – gonflements - dans les jambes). Ces symptômes témoignent de la diminution de la capacité du coeur à se contracter.

• L’étude d’une vaste population de patients atteints de la maladie de Fabry (base de données FOS de plus de 700 patients : voir question I.8) a mis en évidence que l’HVG touchait 9 patients ayant une atteinte cardiaque sur 10.

• L’angine de poitrine correspond à une douleur compressive en étau, au milieu de la poitrine qui survient habituellement lors d’un effort. Elle résulte d’un manque d’oxygénation des cellules musculaires du coeur, lié à une mauvaise circulation du sang dans les artères coronaires. Dans un second temps, l’angine de poitrine peut évoluer vers l’infarctus du myocarde. Les symptômes ressentis sont alors une douleur très violente, prolongée sur plusieurs heures accompagnée de sueurs froides, de chutes de pression artérielle, de nausées, voire d’étouffements ou de malaise. Ces symptômes imposent une hospitalisation en urgence.
Les autres atteintes cardiaques, plus rares, sont des troubles du rythme, des troubles de la contraction du coeur et des valvulopathies (épaississement des valves qui provoque un souffle au coeur). Face à un symptôme cardiaque, n’hésitez pas à en parler à votre médecin pour savoir si celui-ci a un rapport avec votre maladie.

Quelles sont les atteintes cérébrales possibles ?

• La principale atteinte possible est “l’attaque cérébrale”, appelée également Accident Vasculaire Cérébral* (AVC). L’AVC peut revêtir deux formes : Transitoire ou Constitué.

• L’AVC repose sur une diminution brutale de l’irrigation sanguine du cerveau, due à l’obstruction d’une artère du cerveau. Les manifestations visibles sont plus ou moins graves : perte de connaissance, nausées ou vomissements, vue double, troubles de l’équilibre, perte de facultés intellectuelles, comme la parole, et surtout paralysie d’un membre ou d’un côté complet du corps (hémiplégie). Les symptômes peuvent être transitoires (réversibles dans les 24 heures sans séquelles) ou constitués (irréversibles au-delà de 24 heures). Un AVC constitué peut être fortement invalidant pour la personne si l’atteinte porte sur des fonctions importantes, comme la motricité des bras et des jambes, la parole ou la mémoire. Face à une de ces manifestations, parlez-en rapidement à votre médecin.

• L’étude d’une vaste population de patients atteints de la maladie de Fabry (base de données FOS de plus de 700 patients : voir question I.8) montre que les AVC surviennent généralement tôt dans la vie (34 ans en moyenne pour les hommes et 40 ans pour les femmes) voire plus précocement. Ils touchent plus d’1 patient sur 4, quel que soit le sexe. Un accident transitoire est un signe d’alerte qui doit être rapidement diagnostiqué et traité pour éviter une récidive plus sévère. La récidive est fréquente, chez les hommes dans 7 cas sur 10 et chez les femmes, dans 8 cas sur 10, avec un taux de mortalité de 55% chez les hommes et de 40 % chez les femmes.

Quelles sont les atteintes oculaires possibles qui peuvent être liées à la maladie de Fabry ?

• Les principales atteintes oculaires sont la cornée verticillée* et la cataracte*. Toutefois, d’autres atteintes oculaires sont possibles. Face à un trouble oculaire, n’hésitez pas à en parler à votre médecin pour savoir si celui-ci a un rapport avec votre maladie.

• Une cornée verticillée consiste en un dépôt grisâtre dans la cornée de l’oeil de forme diffuse ou linéaire en “moustache de chat” et d’aspect tourbillonnant.
Les atteintes oculaires sont généralement présentes sur les 2 yeux de manière plus ou moins symétrique. Elles n’entraînent que très rarement un retentissement sur la vision (uniquement dans les cas de cornée verticillée majeure), à savoir une intolérance à la lumière vive et une baisse progressive de l’acuité visuelle.

• Dans la maladie de Fabry, cette atteinte apparaît dès le plus jeune âge et touche plus de 7 patients sur 10, quel que soit le sexe.

• Une cataracte, quant à elle, consiste en un dépôt au niveau du cristallin de l’oeil, formant une opacité sur celui-ci.

• Dans le cas de la maladie de Fabry, la cataracte est dite “en rayons de roues” due à la forme des dépôts. La gêne visuelle est discrète et ne justifie généralement pas de chirurgie oculaire réparatrice.

Quelles sont les atteintes auditives possibles ?

• Les troubles de l’audition sont en général des pertes d’audition, des vertiges et des sensations d’acouphène* (bourdonnement, sifflement ou tintement).
Face à un symptôme d’ordre auditif, n’hésitez pas à en parler à votre médecin pour savoir si celui-ci a un rapport ou non avec la maladie.

• L’étude sur une vaste population de patients atteints de la maladie de Fabry (base de données FOS de plus de 700 patients) a permis de mettre en évidence que des troubles de l’audition touchaient 1 patient sur 2. Chez plusieurs patients atteints de la maladie de Fabry, il a été rapporté une perte progressive de l’audition et l’apparition d’une surdité importante, en relation avec l’accumulation de Gb3 dans les neurones sensoriels.

• Les sensations de vertige sont dues à une atteinte de l’oreille interne, organe responsable de l’équilibre. Elles peuvent se prolonger sur plusieurs jours, recommencer fréquemment ou encore laisser place à une sensation d’instabilité permanente.

Quels sont les troubles digestifs qui peuvent être liés à la maladie de Fabry ?

• Les troubles digestifs associés à la maladie de Fabry sont des douleurs abdominales diffuses ou chroniques, des diarrhées, des constipations, des nausées et vomissements, une sensation de plénitude (satiété précoce et inconfort après avoir mangé) et/ou
des douleurs abdominales intenses faisant penser à une appendicite ou une forte colique. Face à un trouble gastro-intestinal, n’hésitez pas à en parler à votre médecin pour savoir si celui-ci est lié à votre maladie.

• L’étude d’une vaste population de patients atteints de la maladie de Fabry (base de données FOS de plus de 700 patients : voir question I.8) a mis en évidence que ces symptômes d’ordre digestif sont fréquents et peuvent survenir dès l’enfance.
Ils concernent 1 patient sur 2 à l’âge adulte.

Le manque d’énergie et la fatigue chronique peuvent-ils être liés à la maladie de Fabry ?

• Oui, un des symptômes très souvent rapporté par les patients est une fatigue réelle et intense engendrant une faiblesse généralisée qui entrave une grande partie des activités quotidiennes. Face à une fatigue chronique, n’hésitez pas à en parler à votre médecin pour savoir si celle-ci est liée ou non à votre maladie.

• Il est alors recommandé au patient d’apprendre à économiser ses efforts, à s’abstenir de pratiquer certaines activités ou à les gérer dans le temps afin de ne pas s’épuiser.
Il est également recommandé de se préparer aux changements de température et de climat, en cas de voyage, par exemple.

Quels sont les risques graves d’évolution ?

• Les risques graves d’évolution dans la maladie de Fabry sont :

  • L’attaque cérébrale ou l’Accident Vasculaire Cérébral* (AVC) qui peut survenir très tôt dans la vie du patient (même avant 30 ans).
  • Les atteintes cardiaques (hypertrophie du ventricule gauche*, insuffisance cardiaque et infarctus*, troubles du rythme).
  • Les atteintes rénales (insuffisance rénale* terminale).

• C’est habituellement après 30 ans que ces symptômes graves apparaîssent.
Toutefois, les atteintes cérébrales et cardiaques peuvent survenir précocement et sans prévenir. Ainsi une attaque cérébrale a été décrite à l’âge de 12 ans.
L’atteinte rénale débute habituellement avant 30 ans, mais n’est souvent ressentie que lorsqu’elle est déjà à un stade avancé. Ce sont ces 3 atteintes dont il est important de surveiller les signes avant-coureurs et l’évolution.

• L’espérance de vie était diminuée dans la maladie de Fabry. En effet, elle était, jusqu’en 2001, avant l’arrivée du traitement enzymatique substitutif, de 50 ans pour les hommes et de 70 ans pour les femmes (médianes de survie). Le recul de plusieurs années de traitement permettra de vérifier si le traitement enzymatique substitutif permet bien, comme on le pressent fortement, d’augmenter l’espérance de vie des hommes et des femmes.